Farmakologisk gruppe - H1-antihistaminer

Undergruppemedisiner er ekskludert. Muliggjøre

Beskrivelse

De første stoffene som blokkerer H1-histaminreseptorer ble introdusert i klinisk praksis på slutten av 1940-tallet. De kalles antihistaminer, fordi hemmer effektivt organers og vevs reaksjoner på histamin. Histamin H-blokkere1-reseptorer svekker hypotensjon og spasmer i glatte muskler (bronkier, tarm, livmor) forårsaket av histamin, reduserer kapillærpermeabilitet, forhindrer utvikling av histaminødem, reduserer hyperemi og kløe, og forhindrer dermed utvikling og letter løpet av allergiske reaksjoner. Uttrykket "antihistaminer" gjenspeiler ikke fullt ut spekteret av farmakologiske egenskaper til disse stoffene, fordi de har også en rekke andre effekter. Dette skyldes delvis den strukturelle likheten mellom histamin og andre fysiologisk aktive stoffer som adrenalin, serotonin, acetylkolin og dopamin. Derfor histamin H-blokkere1-reseptorer kan i en eller annen grad utvise egenskapene til antikolinergika eller alfablokkere (antikolinergika kan i sin tur ha antihistaminisk aktivitet). Noen antihistaminer (difenhydramin, prometazin, klorpyramin, etc.) virker deprimerende på sentralnervesystemet, forbedrer effekten av generell og lokalbedøvelse, narkotiske smertestillende midler. De brukes til behandling av søvnløshet, parkinsonisme og som antiemetika. Samtidige farmakologiske effekter kan være uønskede. For eksempel begrenser sedasjon, ledsaget av sløvhet, svimmelhet, nedsatt bevegelseskoordinering og nedsatt konsentrasjon av oppmerksomhet, poliklinisk bruk av visse antihistaminer (difenhydramin, klorpyramin og andre representanter for den første generasjonen), spesielt hos pasienter hvis arbeid krever en rask og koordinert mental og fysisk respons. Tilstedeværelsen av antikolinerg virkning i de fleste av disse midlene forårsaker tørrhet i slimhinnene, disponerer for forverring av syn og vannlating, gastrointestinal dysfunksjon.

Generasjon I medisiner er reversible konkurransedyktige antagonister av H1-histaminreseptorer. De handler raskt og kort (foreskrevet opptil 4 ganger om dagen). Deres langvarige bruk fører ofte til en svekkelse av den terapeutiske effekten..

Nylig har blokkere av histamin H1-reseptorer (antihistaminer fra II og III generasjon), karakterisert ved høy selektivitet av virkningen på H1-reseptorer (hifenadin, terfenadin, astemizol, etc.). Disse stoffene påvirker ubetydelig andre formidlersystemer (kolinerge, etc.), passerer ikke gjennom BBB (påvirker ikke sentralnervesystemet) og mister ikke aktivitet ved langvarig bruk. Mange II-generasjons medisiner binder ikke-konkurransedyktig til H1-reseptorer, og det resulterende ligand-reseptorkomplekset er preget av en relativt langsom dissosiasjon, forårsaker en økning i varigheten av den terapeutiske virkningen (foreskrevet en gang om dagen). Biotransformasjon av de fleste histamin H-antagonister1-reseptor forekommer i leveren med dannelse av aktive metabolitter. En rekke H-blokkere1-histaminreseptorer er aktive metabolitter av kjente antihistaminer (cetirizin er en aktiv metabolitt av hydroksyzin, fexofenadin er terfenadin).

Hva betyr histamin

Histamin er organisk, dvs. stammer fra levende organismer, en forbindelse med amingrupper i sin struktur, dvs. biogen amin. I kroppen har histamin mange viktige funksjoner, som senere. Et overskudd av histamin fører til forskjellige patologiske reaksjoner. Hvor kommer overflødig histamin fra og hvordan du skal håndtere det?

Kilder til histamin

  • Histamin syntetiseres i kroppen fra aminosyren histidin: Dette histaminet kalles endogent.
  • Histamin kan komme inn i kroppen med mat. I dette tilfellet kalles det eksogent
  • Histamin syntetiseres av tarmmikrofloraen og kan absorberes i blodet fra fordøyelseskanalen. Med dysbiose kan bakterier produsere store mengder histamin, noe som forårsaker pseudoallergiske reaksjoner.

Det er fastslått at endogent histamin er mye mer aktivt enn eksogent.

Syntese av histamin

I kroppen, under påvirkning av histidindekarboksylase med deltagelse av vitamin B-6 (pyridoksalfosfat), blir karboksylhalen spaltet fra histidin, slik at aminosyren omdannes til et amin.

  1. I mage-tarmkanalen i cellene i kjertelepitelet, der histidinet som leveres med mat omdannes til histamin.
  2. I mastceller (mastceller) i bindevev, så vel som andre organer. Mastceller er spesielt rikelig på steder med potensiell skade: slimhinner i luftveiene (nese, luftrør, bronkier), epitel, foring av blodkar. I leveren og milten akselereres histaminsyntese.
  3. I hvite blodlegemer - basofiler og eosinofiler

Det produserte histaminet lagres enten i mastcellekorn eller hvite blodlegemer, eller nedbrytes raskt av enzymer. I tilfelle ubalanse, når histamin ikke har tid til å bryte ned, oppfører gratis histamin seg som en banditt og forårsaker pogromer i kroppen, kalt pseudoallergiske reaksjoner.

Virkningsmekanisme for histamin

Histamin virker ved å binde seg til spesielle histaminreseptorer, som er betegnet H1, H2, H3, H4. Aminhodet til histamin samhandler med asparaginsyre, som er inne i reseptorens cellemembran, og utløser en kaskade av intracellulære reaksjoner som manifesterer seg i visse biologiske effekter..

Histaminreseptorer

  • H1-reseptorer er plassert på overflaten av nervecellens membraner, glatte muskelceller i luftveiene og blodkarene, epitel- og endotelceller (hudceller og foring av blodkar), hvite blodlegemer som er ansvarlige for nøytralisering av fremmede stoffer

Aktivering av histamin forårsaker ytre manifestasjoner av allergi og bronkialastma: bronkial krampe med pustevansker, krampe i tarmens glatte muskler med smerter og rikelig diaré, økt vaskulær permeabilitet, noe som resulterer i ødem. Øker produksjonen av inflammatoriske formidlere - prostaglandiner, som skader huden, noe som fører til hudutslett (urtikaria) med rødhet, kløe, avvisning av overflatelaget i huden.

Reseptorer som finnes i nerveceller er ansvarlige for den generelle aktivering av hjerneceller, histamin slår på våkenhetsmodus.

Legemidler som blokkerer virkningen av histamin på H1-reseptorer, brukes i medisin for å hemme allergiske reaksjoner. Disse er difenhydramin, diazolin, suprastin. Siden de blokkerer reseptorer som finnes i hjernen sammen med andre H1-reseptorer, er døsighet en bivirkning av disse stoffene..

  • H2-reseptorer finnes i membranene i parietalcellene i magen - de cellene som produserer saltsyre. Aktivering av disse reseptorene fører til en økning i gastrisk surhet. Disse reseptorene er involvert i fordøyelsen av mat..

Det er farmakologiske medisiner som selektivt blokkerer histamin H2-reseptorer. Disse er cimetidin, famotidin, roxatidin, etc. De brukes til behandling av magesår, siden de undertrykker produksjonen av saltsyre.

I tillegg til å påvirke utskillelsen av gastriske kjertler, utløser H2-reseptorer sekresjon i luftveiene, noe som fremkaller allergisymptomer som rennende nese og slim i bronkiene ved bronkialastma.

I tillegg påvirker stimulering av H2-reseptorer immunresponsen:

IgE inhiberes - immunproteiner som plukker opp et fremmed protein på slimhinnene, hemmer migrasjonen av eosinofiler (hvite blodceller som er ansvarlige for allergiske reaksjoner) til betennelsesstedet, forbedrer den hemmende effekten av T-lymfocytter.

  • H3-reseptorer er lokalisert i nerveceller, hvor de deltar i ledningen av en nerveimpuls, og utløser også frigjøring av andre nevrotransmittere: noradrenalin, dopamin, serotonin, acetylkolin. Noen antihistaminer, som difenhydramin, sammen med H1-reseptorer, virker på H3-reseptorer, noe som manifesterer seg i en generell hemming av sentralnervesystemet, som kommer til uttrykk i døsighet, hemming av reaksjoner på ytre stimuli. Derfor bør ikke-selektive antihistaminer tas med forsiktighet av personer hvis aktiviteter krever raske reaksjoner, for eksempel bilførere. For tiden er det utviklet selektive medisiner som ikke påvirker H3-reseptorers arbeid, disse er astemizol, loratadin, etc..
  • H4-reseptorer finnes i hvite blodlegemer - eosinofiler og basofiler. Aktivering av dem utløser immunrespons.

Den biologiske rollen til histamin

Histamin har 23 fysiologiske funksjoner, da det er et meget reaktivt kjemikalie som lett samhandler.

Hovedfunksjonene til histamin er:

  • Regulering av lokal blodtilførsel
  • Histamin er en formidler av betennelse.
  • Regulering av gastrisk surhet
  • Nervøs regulering
  • Andre funksjoner

Regulering av lokal blodtilførsel

Histamin regulerer den lokale blodtilførselen til organer og vev. Ved intensivt arbeid, for eksempel muskler, oppstår en tilstand av oksygenmangel. Som svar på lokal vevshypoksi frigjøres histamin, noe som får kapillærene til å utvide seg, blodstrømmen øker, og med det øker oksygenstrømmen..

Histamin og allergi

Histamin er en viktig formidler av betennelse. Deltakelsen i allergiske reaksjoner er forbundet med denne funksjonen.

Det finnes i en bundet form i granuler av mastceller i bindevev og basofiler og eosinofiler - hvite blodlegemer. En allergisk reaksjon er en immunrespons mot invasjonen av et fremmed protein kalt antigen. Hvis dette proteinet allerede har kommet inn i kroppen, lagret cellene i det immunologiske minnet informasjon om det og overførte det til spesielle proteiner - immunglobuliner E (IgE), som kalles antistoffer. Antistoffer har egenskapen til spesifisitet: de gjenkjenner og reagerer bare på sine egne antigener.

Når proteinantigenet kommer inn i kroppen igjen, gjenkjennes de av antistoffer-immunglobuliner, som tidligere ble sensibilisert av dette proteinet. Immunglobuliner - antistoffer binder seg til antigenproteinet og danner et immunologisk kompleks, og hele dette komplekset er festet til membranene i mastceller og / eller basofiler. Mastceller og / eller basofiler reagerer på dette ved å frigjøre histamin fra granulat til det ekstracellulære miljøet. Sammen med histamin frigjøres andre inflammatoriske mediatorer fra cellen: leukotriener og prostaglandiner. Sammen gir de et bilde av allergisk betennelse, som manifesterer seg på forskjellige måter, avhengig av primær sensibilisering.

  • På huden: kløe, rødhet, hevelse (H1-reseptorer)
  • Luftveier: sammentrekning av glatt muskel (H1- og H2-reseptorer), slimhinneødem (H1-reseptorer), økt slimproduksjon (H1- og H2-reseptorer), redusert lumen i blodkar i lungene (H2-reseptorer). Dette manifesterer seg i en følelse av kvelning, mangel på oksygen, hoste, rennende nese..
  • Mage-tarmkanalen: sammentrekning av glatte muskler i tarmen (H2-reseptorer), som manifesterer seg i spastisk smerte, diaré.
  • Kardiovaskulært system: blodtrykksfall (H1-reseptorer), hjerterytmeforstyrrelser (H2-reseptorer).

Frigjøring av histamin fra mastceller kan utføres på en eksocytisk måte uten å skade selve cellen, eller det oppstår et brudd i cellemembranen, noe som fører til samtidig inntreden i blodet av en stor mengde både histamin og andre inflammatoriske mediatorer. Som et resultat er det en så formidabel reaksjon som anafylaktisk sjokk med trykkfall under den kritiske, kramper og hjertesvikt. Tilstanden er livstruende, og til og med akutt medisinsk behandling redder ikke alltid.

I høye konsentrasjoner frigjøres histamin i alle inflammatoriske reaksjoner, både relatert til immunitet og ikke-immun.

Regulering av gastrisk surhet

Enterokromaffinceller i magen frigjør histamin, som stimulerer parietale celler gjennom H2-reseptorer. Parietalcellene begynner å absorbere vann og karbondioksid fra blodet, som omdannes til karbonsyre av enzymet karbonsyreanhydase. Inne i parietalcellene nedbrytes karbonsyre til hydrogenioner og bikarbonationer. Bikarbonationer sendes tilbake i blodstrømmen, og hydrogenioner kommer inn i magehulen gjennom en K + H + pumpe, og senker pH mot den sure siden. Transport av hydrogenioner skjer med energiforbruket frigjort fra ATP. Når pH i magesaften blir sur, stopper frigjøringen av histamin.

Regulering av nervesystemet

I sentralnervesystemet frigjøres histamin i synapser - krysset av nerveceller med hverandre. Histaminneuroner finnes i den bakre lappen av hypothalamus i den tuberomammillære kjernen. Prosessene til disse cellene divergerer i hele hjernen, gjennom den mediale bunten av forhjernen, de går til hjernebarken i hjernehalvdelene. Hovedfunksjonen til histaminneuroner er å opprettholde hjernen i våkenhet, i perioder med avslapning / utmattelse, deres aktivitet avtar, og i løpet av den raske søvnfasen er de inaktive.

Histamin har en beskyttende effekt på celler i sentralnervesystemet, det reduserer tilbøyeligheten til anfall, beskytter mot iskemisk skade og effekten av stress.

Histamin styrer minnemekanismene og bidrar til å glemme informasjonen.

Reproduktiv funksjon

Histamin er knyttet til reguleringen av sexlyst. Injeksjon av histamin i corpus cavernosum av menn med psykogen impotens gjenopprettede ereksjon hos 74% av dem. Det ble funnet at H2-reseptorantagonister, som vanligvis tas i behandlingen av magesårssykdom for å redusere surheten i magesaft, forårsaker tap av libido og erektil dysfunksjon.

Destruksjon av histamin

Histaminet som frigjøres i det intercellulære rommet etter forbindelse med reseptorene blir delvis ødelagt, men for det meste kommer det inn i mastcellene, akkumuleres i granuler, hvorfra det igjen kan frigjøres under påvirkning av aktiverende faktorer.

Ødeleggelsen av histamin skjer under påvirkning av to hovedenzymer: metyltransferase og diaminoksidase (histaminase).

Under påvirkning av metyltransferase i nærvær av S-adenosylmetionin (SAM) omdannes histamin til metylhistamin.

Denne reaksjonen forekommer hovedsakelig i sentralnervesystemet, tarmslimhinnen, leveren, mastceller (mastceller, mastceller). Dannet metylhistamin kan akkumuleres i mastceller, og når de kommer ut, samhandler med histamin H1-reseptorer, forårsaker alle de samme effektene.

Histaminase omdanner histamin til imidazoleddiksyre. Dette er den viktigste reaksjonen av histamininaktivering som oppstår i vevene i tarmene, leveren, nyrene, huden, thymus (thymus) celler, eosinofiler og nøytrofiler.

Histamin kan binde seg til noen proteinfraksjoner av blodet, noe som hemmer overdreven interaksjon av gratis histamin med spesifikke reseptorer.

Små mengder histamin skilles ut uendret i urinen.

Pseudo-allergiske reaksjoner

Når det gjelder eksterne manifestasjoner, er pseudoallergiske reaksjoner ikke forskjellige fra ekte allergier, men de har ikke en immunologisk natur, dvs. uspesifikk. I pseudoallergiske reaksjoner er det ingen primær substans - et antigen som proteinantistoffet i det immunologiske komplekset vil binde seg til. Allergiske tester med pseudoallergiske reaksjoner vil ikke avsløre noe, fordi årsaken til en pseudoallergisk reaksjon er ikke inntrengning av et fremmed stoff i kroppen, men i intoleransen av selve kroppen til histamin. Intoleranse oppstår når balansen mellom histamin inntatt med mat og frigjort fra celler forstyrres, og dens deaktivering av enzymer. Pseudoallergiske reaksjoner i deres manifestasjoner skiller seg ikke fra allergiske. Disse kan omfatte hudlesjoner (urtikaria), luftveisspasmer, nesestopp, diaré, hypotensjon (lavere blodtrykk), arytmi.

Hva er histamin og histaminreseptorer

Denne forbindelsen ble først syntetisert i 1907, og først senere, etter å ha fastslått fakta om dens tilknytning til dyrevev og mastcellene som er tilstede i dem, fikk den navnet sitt og forskere forsto hva histamin er og hva histaminreseptorer er. Allerede i 1910 beviste den engelske fysiologen og farmakologen Henry Dale (Nobelprisvinneren i 1936 for sitt arbeid med rollen som acetylkolin i overføring av nerveimpulser) at histamin er et hormon og demonstrerte bronkospastiske og vasodilaterende egenskaper når det ble administrert intravenøst ​​til dyr. Videre studier fokuserte hovedsakelig på likheten mellom prosessene som utviklet seg som respons på introduksjonen av et antigen til et sensibilisert dyr, og de biologiske effektene som oppstår etter hormoninjeksjoner. Først på 50-tallet i forrige århundre ble det funnet at histamin er inneholdt i basofiler og mastceller og frigjøres fra dem i tilfelle allergi..

Histaminmetabolisme (syntese og nedbrytning)

Av ovenstående er det klart hva dette er histamin, men hvordan oppstår syntese og videre metabolisme?.

Basofiler og mastceller er de viktigste formasjonene i kroppen der histamin produseres. Formidleren syntetiseres i Golgi-apparatet fra aminosyren histidin ved virkningen av histidindekarboksylase (se synteseskjemaet ovenfor). Det nylig dannede aminet er kompleksbundet med heparin eller strukturelt relaterte proteoglykaner ved ionisk interaksjon med syrerester i sidekjedene.

Histamin utskilt etter syntese metaboliseres raskt (halveringstid - 1 min) hovedsakelig på to måter:

  1. oksidasjon (30%),
  2. metylering (70%).

Det meste av det metylerte produktet skilles ut gjennom nyrene, og konsentrasjonen i urinen kan være et kriterium for den totale endogene sekresjonen av histamin. Små mengder nevrotransmitter frigjøres spontant ved å hvile mastceller i huden på et nivå på ca. 5 nmol, som overstiger konsentrasjonen av hormonet i blodplasmaet (0,5-2,0 nmol). I tillegg til mastceller og basofiler, kan histamin produseres av blodplater, celler i nervesystemet og mage.

Histaminreseptorer (H1, H2, H3, H4)

Spekteret av biologiske effekter av histamin er ganske bredt på grunn av tilstedeværelsen av minst fire typer histaminreseptorer:

De tilhører den mest utbredte klassen av sensorer i kroppen, som inkluderer visuelle, olfaktoriske, kjemotaktiske, hormonelle, nevrotransmisjoner og en rekke andre reseptorer. Variasjonen av strukturer innen en klasse hos virveldyr kan variere fra 1000 til 2000, og det totale antallet tilsvarende gener overstiger vanligvis 1% av genomvolumet. Dette er brettede proteinmolekyler som 7 ganger "syr" den ytre cellemembranen og er assosiert med G-proteinet fra den indre siden. G-proteiner er også representert av en stor familie. De forenes av en felles struktur (de består av tre underenheter: α, β og γ) og evnen til å binde guaninnukleotidet (derav navnet "guaninbindende proteiner" eller "G-proteiner").

Det er 20 kjente varianter av Gα-kjedene, 6 - Gβ og 11 - Gγ. Under signaltransduksjon (se figur over) blir de hvilende G-protein-underenhetene nedbrutt til monomer α og dimer βγ. Basert på forskjellen i strukturen til α-underenheter, er G-proteiner delt inn i 4 grupper (αs, αJeg, αq, α12). Hver gruppe har sine egne egenskaper ved igangsetting av intracellulære signalveier. I det spesifikke tilfellet av ligand-reseptorinteraksjon bestemmes således celleresponsen både av spesifisiteten og strukturen til selve histaminreseptoren, og av egenskapene til det assosierte G-proteinet..

De nevnte funksjonene er også karakteristiske for histaminreseptorer. De er kodet av individuelle gener lokalisert på forskjellige kromosomer og er assosiert med forskjellige G-npoteiner (se tabell nedenfor). I tillegg er det signifikante forskjeller i vevslokalisering av visse typer H-reseptorer. Med allergier blir de fleste effektene realisert gjennom H1-histaminreseptorer. Den observerte aktivering av G-proteinet og frigjøring av αq / 11-kjeder initierer gjennom fosfolipase C spalting av membranfosfolipider, dannelse av inositoltrifosfat, stimulering av proteinkinase C og mobilisering av kalsium, som er ledsaget av manifestasjon av cellulær reaktivitet, noen ganger kalt "histaminallergi" (for eksempel i nesen - rhinoré, i lungene - bronkial krampe, i huden - rødhet, elveblest og blæredannelse). En annen signalvei fra H1-histaminreseptor, kan indusere aktivering av transkripsjonsfaktoren NF-KB, som vanligvis realiseres i dannelsen av en inflammatorisk respons.

Humane histaminreseptorer
HistaminreseptorG-proteinKromosomLokalisering
H1αq3Glatte muskler i bronkiene og tarmene, blodkar
H2αsfemMage
H3α20Nerver
H4α18Benmargsceller, eosinofiler

Histamin er i stand til å forbedre Th2-immunresponsen ved å undertrykke IL-12-produksjon og aktivere IL-10-syntese i antigenpresenterende celler. Videre øker det ekspresjonen av CD86 på overflaten av disse cellene.

Imidlertid kan effekten av histamin på nivået av T-lymfocytter være forskjellig (opp mot det motsatte). Så en formidler gjennom histamin H-reseptorer1 forbedrer spredning av stimulerte Th1-celler og produksjon av IFN-γ. Samtidig kan det ha en hemmende effekt på den mitotiske aktiviteten til Th2-lymfocytter og syntesen av IL-4 og IL-13 av disse cellene. I dette tilfellet blir effekten realisert gjennom H2-histaminreseptorer. De sistnevnte fenomenene ser ut til å gjenspeile en omvendt koblingsmekanisme som tar sikte på å dempe den allergiske reaksjonen. Under påvirkning av IL-3, som er en vekstfaktor for mastceller og basofiler, og også en induserer av histidindekarboxylase, uttrykk for H1-histaminreseptorer på Th1 lymfocytter (men ikke Th2).

Histamin: hva er dette stoffet, dets rolle og funksjoner?

Histamin er et stoff av biologisk opprinnelse som er tilstede i kroppen til hver person. Histamin stimulerer celler til å forsvare seg mot forskjellige faktorer. Histamin er tilstede i nesten alle celler i kroppen.

Den universelle regulatoren for mange vitale funksjoner - histamin - får fremdeles ikke tilstrekkelig oppmerksomhet, selv om den i stor grad regulerer funksjonen til sentralnervesystemet, kardiovaskulær (CC), immunsystemet, fordøyelsessystemet og det endokrine systemet. Imidlertid fortsetter noen ganger histamin å bli ansett som bare en allergimegler. Dette skyldes delvis at forekomsten av allergiske sykdommer i den moderne verden stadig vokser, og bruken av antihistaminer er fortsatt en prioritet i behandlingen av slike pasienter. Imidlertid forblir de eksisterende synspunktene på antihistaminer overfladiske, siden de fleste moderne publikasjoner om histamin og legemiddeleffekter på veksten av innholdet bestilles av farmasøytiske selskaper og er viet til bare ett medikament som er erklært effektivt..

Faktorer som resulterer i frigjøring av histamin kan være:

  • allergiske reaksjoner;
  • ulike sykdommer;
  • traume;
  • strålingseksponering;
  • understreke;
  • tar visse medisiner.

Histamin er et stoff som utskilles i celler i store mengder under allergiske reaksjoner, så allergikere drikker antihistaminer.

Til tross for den påviste effektiviteten av antihistaminer i behandlingen av akutte allergiske prosesser, brukes i praksis ikke alle effektene, noe som kan forklares med mangelen på et helhetlig syn på histaminens rolle og betydning i kroppens liv.

Alt dette gjorde det nødvendig å trekke oppmerksomheten til det medisinske samfunnet til studiet av histaminens rolle i de viktigste fysiologiske prosessene og til den rasjonelle bruken av reseptorblokkere, med tanke på hovedvirkningsmekanismene, pleiotropiske effekter, indikasjoner og kontraindikasjoner for resept i spesifikke kliniske situasjoner..

Historien om studiet av histamin

Histamin er langt fra fullstendig forstått. Historien om studien av histamin og dets reseptorapparat er mer enn 100 år gammel og er basert på arbeidet til mange forskere og minst fire nobelpristagere. For første gang ble histamin isolert fra ergot (Claviceps purpurea), en giftig soppparasitt av kornplanter, og dens fysiologiske effekt ble studert av en gruppe forskere ledet av Henry Hallett Dale (1874-1968), nobelprisvinneren 1936.

Histamin ble isolert fra dyre- og menneskevev, og dets hovedfunksjoner ble bestemt av den tyske kjemikeren Adolf Windaus (Windaus Adolf, 1876-1959), nobelprisvinneren 1928 og W. Vogt i 1907.

Histamins ledende rolle i forekomsten av allergiske reaksjoner ble først beskrevet i 1920 og eksperimentelt bekreftet først i 1937, sammen med syntesen av de første antihistaminer av den italiensk-sveitsiske farmakologen Daniel Bovet (1907-1992), Nobelprisvinneren 1957.

På 40-tallet i forrige århundre begynte en aktiv syntese av nye stoffer med antihistaminaktivitet, og studien og anvendelsen av dem førte til oppdagelsen av heterogenitet av histaminreseptorer. Det viste seg at antihistaminer ikke var kjemisk knyttet til histamin, men de hadde selektive blokkerende egenskaper. Ja, de undertrykte kraftig histaminindusert visceral muskelsammentrekning, men handlet ikke på histaminindusert syreproduksjon, livmoravslapping eller hjertestimulering, vasodilatasjon. I beskrivelsen av forskjellige reseptorer var publiseringen av den britiske farmakologen Heinz Shild (1906-1984) i British Journal of Pharmacology i 1947 av stor betydning.

Men på 50-tallet var forskernes hovedinnsats rettet mot ikke å studere reseptortypene, men å studere cellemetabolisme, funksjonen og lokaliseringen av de viktigste kildene til histamin. På dette tidspunktet ble det funnet at en stor mengde histamin er inneholdt i mastceller, at det regulerer magesekresjon og i tillegg har en kraftig vasodilatasjonseffekt. Rest heterogenitet ble bekreftet av den skotske farmakologen James Whyte Black (1924-2010), som mottok Nobelprisen i 1988 for oppdagelsen av H2-reseptorer og syntesen av deres blokkerende cimetidin (sammen med syntesen av blokkere)..

På 1980-tallet fortsatte aktive studier av effekten av histamin i sentralnervesystemet, og i 1987 ble H3-reseptorer beskrevet, som også er ansvarlige for selvreguleringen av histaminproduksjonen..

På begynnelsen av dette århundret ble H4-reseptorer isolert, hvis funksjoner ennå ikke er endelig etablert..

Hva er histamin? Hva er dens rolle i kroppen?

Til tross for en så lang historie med å beskrive og studere effekten av histamin, fortsetter de å bli studert, selv om det ikke lenger er tvil om at histamin er den viktigste universelle formidleren for de mest vitale fysiologiske og patologiske prosessene. Gratis histamin er et høyt aktivt stoff med multiretningsvirkning, men dets viktigste effekter kan grupperes.

For det første er histamin en nevrotransmitter i sentralnervesystemet, på cellene som reseptorer av alle fire typer finnes. Det forbedrer produksjonen av kortikotropin i den fremre hypofysen og regulerer døgnsyklusen og termoreguleringen på grunn av endringer i syntesen og frigjøringen av andre nervemediatorer av dopamin, acetylkolin, α-aminosmørsyre, glutamat. Det er funnet at histamin øker nervøsitetens følsomhet og følsomhet, inkludert den vestibulære kjernen i siden, og aktiverer motoriske responser. I tillegg regulerer den søvn og oppvåkning så vel som atferd. Mer enn 11 000 publikasjoner i PubMed-databasen er viet til histaminens rolle i nervesystemets funksjon, men den farmakologiske effekten på denne effekten brukes praktisk talt ikke i klinisk medisin..

For det andre kan histamin betraktes som en regulator for tilpasning på grunn av dets deltakelse i produksjonen av kortikotropin, samt på grunn av neurohumoral regulering av glatt muskeltonus i blodkar og organer. Under påvirkning av adrenalin, som frigjøres som et resultat av refleks eksitasjon av binyremedulla under påvirkning av histamin, forekommer arteriole spasmer og takykardi, blodtrykk stiger, glatte muskler i organer, bronkier og bronkioler spasmer. Den videre virkningen av histamin forårsaker utvidelse av kapillærer og stagnasjon av blod i dem, noe som fører til en økning i permeabiliteten til veggene, frigjøring av plasma fra karene, ødem i det omkringliggende vevet, fortykkelse av blod og en reduksjon i blodtrykket. I tillegg er histamin et direkte kraftig vasoaktivt stoff, siden det påvirker frigjøringen av den aktive vasodilatatoren av nitrogenoksid.

For det tredje er histamin et viktig biologisk aktivt stoff i enhver betennelse, som i stor grad forårsaker smerte på grunn av dets direkte effekt på nerveender. Imidlertid er histaminens rolle i betennelse ikke bare begrenset til aktivering, den fungerer også som en begrenser for den inflammatoriske responsen. Under påvirkning av histamin aktiveres spredning av bindevev i parenkymorganene, noe som begrenser spredningen av prosessen med inflammatorisk skade.

For det fjerde er histamin involvert i prosesser for spredning og differensiering av mange celler, for eksempel i hematopoiesis og embryopoiesis, og er en kraftig immunregulator. Det øker den antigenpresenterende evnen til celler, aktiverer B-lymfocytter og T-hjelpere, stimulerer produksjonen av interferon-α, uttrykket av celleadhesjonsmolekyler av eosinofiler og nøytrofiler.

For det femte gir histamin utbrudd og utvikling av allergiske reaksjoner, som er den mest kjente effekten av histamin, som mer enn 22 000 kilder er viet til i RubMed-databasen. Faktisk manifesterer denne effekten seg i forhold til utseendet til et overskudd av histamin og skyldes hovedsakelig et brudd på nevro-endokrine interaksjoner og tonen i glatte muskler i blodkar og organer. Allergiske reaksjoner skilles også ut, som skyldes frigjøring av histamin i kroppens vev uten en immunkomponent, men deres differensiering fra virkelig allergiske er ekstremt vanskelig, siden de kliniske manifestasjonene er nesten identiske.

Ikke mindre viktig er deltakelse av histamin i reguleringen av kjertelsekresjon, det forårsaker aktivering av sekresjonen av fordøyelseskanalene og utskillelseskjertlene, som spesielt manifesteres av en økning i utskillelsen av magesaft. Histamin påvirker også aktiviteten til CC-systemet, der reseptorer for alle fire typene er funnet, plassert ujevnt, hvis aktivering og inhibering forårsaker komplekse, noen ganger motsatte, effekter.

Den hjertestimulerende effekten av histamin har vært kjent siden den første beskrivelsen - omtrent 100 år. Ifølge forskere er histaminreseptorsystemet i hjertet bygget på samme måte som det adrenerge. Imidlertid er rollen som histaminregulering av CC-systemaktiviteten mindre innflytelsesrik enn adrenerg, og derfor er den mindre studert. Det er beskrevet at histamin har en positiv inotropisk og kronotrop effekt (H2-reseptorer), stimulerer adenylatsyklase (H2) i ventriklene, forårsaker koronar vasodilatasjon (H2) eller vasokonstriksjon (H1), undertrykker frigjøring av katekolaminer fra sympatiske hjerte-neuroner (H3 og H4), som reduserer sannsynligheten for arytmier med reperfusjon. Effektene av stimulering av H2-reseptorer tilsvarer β-adrenerge og H1-reseptorer - til adrenerge.

For ganske lenge siden (1910) ble den arytmogene effekten av histamin beskrevet, noe som også skyldes flere mekanismer: H1-indusert bremsing av AV-ledning, H2 forårsaket av økt aktivitet i sinusknuten og ventrikulær eksitabilitet. I tillegg er den indirekte arytmogene effekten av histamin forårsaket av iskemi på grunn av histaminindusert koronar vasospasme av patogenetisk betydning. Forskere mener at postprandial angina også kan være på grunn av virkningen av histamin, siden den undertrykkes av H2-reseptorblokkere..

Effekten av histamin på CC-systemet skyldes også dets vasoaktive komponent. Dermed øker histamin permeabiliteten til den vaskulære veggen gjennom ødeleggelsen av endotelbarrieren og regulerer frigjøringen av en aktiv vasodilatator av nitrogenoksid av endotelceller. Det antas at kramper i kranspulsårene og deres langsomme avslapning er assosiert med H1- og H2-reseptorer i vaskulære glatte muskler, med H1-antagonister som undertrykker den raske komponenten av avslapping, og H2-blokkere - en langsom komponent, og samtidig administrering av begge disse antagonistene fjerner avslapping forårsaket av aminer. Dermed er histamin en universell regulator av nesten alle vitale prosesser..

De viktigste mediator- og reguleringsfunksjonene til histamin

Histamin er en universell regulator. Det er klart at en så kraftig regulator ikke kan sirkulere i en fri stat i betydelig grad. Histamin i kroppen er i en inaktiv bundet tilstand og lagres i et depot, hvorav de viktigste er blodceller, som faktisk gir den systemiske virkningen av den universelle regulatoren - blod- og vevsbasofiler (mastceller), eosinofiler og i mindre grad blodplater. I tillegg finnes histamin i cellene i lungene, huden, fordøyelseskanalen, spyttkjertlene, etc. Fritt histamin er tilstede i små mengder i blod og andre biologiske væsker. I depotet er histamin lokalisert i granuler sammen med andre aminer (serotonin), proteaser, proteoglykaner, cytokiner, hvorfra det raskt kan frigjøres under degranulering..

Inntil nå er de nøyaktige mekanismene for degranuleringsprosesser med frigjøring av histamin imidlertid uklare. Prosessen er ganske kompleks, som det fremgår av tilstedeværelsen av alle fire typene på mastceller og basofiler. I dag antas det at aktivering av H1- og H2-reseptorer fører til utbrudd av sykdommer initiert av mastceller og basofiler, mens H4-reseptorer - mot allergiske, inflammatoriske og autoimmune sykdommer..

Frigivelsen av histamin fra cellen kan initieres av både spesifikke immun- og ikke-spesifikke ikke-immun-endogene mekanismer, så vel som av en rekke eksogene faktorer. Immunmekanismen for histaminfrigjøring utløses av interaksjonen mellom immunoglobuliner E festet på basofilene med allergenet. Endogene proteaser og andre biologisk aktive stoffer tilhører ikke-immun degranulasjonsaktivatorer. Eksogene sentralstimulerende midler ved histaminfrigivelse kan være følelsesmessig og fysisk stress, hypoksi, traumer, stråling, mange giftstoffer, for eksempel bakteriell.
Det frigjorte histaminet blir raskt ødelagt av flere veier, hvorav hovedmetoden er metylering av histaminmetyltransferase, som hovedsakelig utføres i slimhinnen i tarmen og leveren, i monocytter.

Den andre veien for histaminmetabolisme er oksidativ deaminering av diaminoksidase (histaminase) i vevene i tarmen, leveren, huden, tymus, morkaken, så vel som i eosinofiler og nøytrofiler. Acetylering av aminogruppen i sidekjeden til histamin skjer også med dannelsen av acetylhistamin og metylering av sidestrukturene til dimetylhistamin. Overflødig histaminmetabolitter skilles ut i urinen.

Gitt mangfoldet av den regulatoriske virkningen av histamin, i hvert spesifikke tilfelle, kan de kliniske effektene av dens virkning variere betydelig, noe som hovedsakelig avhenger av reseptorene det virker på. I likhet med det adrenerge systemet er frigjøring av en betydelig mengde histamin ledsaget av en effekt på alle typer reseptorer med utvikling av komplekse systemiske kliniske manifestasjoner. Som regel manifesteres klinisk effekten av en moderat mengde histamin ved kløe i huden, smerte (irritasjon av nerveender), ødem (vasodilatasjon og økt vaskulær permeabilitet), hyperemi (vasodilatasjon), hypotensjon (vasodilatasjon), takykardi, bremsing av AV-ledning (parasympatisk aktivering). Hver av disse effektene kan manifestere seg med forskjellige styrker og i hvilken som helst kombinasjon, noe som kompliserer diagnosen betydelig. En ytterligere økning i mengden histamin i sirkulasjonen kan forårsake allerede motsatte truende effekter: koronar vasospasme, arytmier, sjokk. Det er nettopp med flere manifestasjoner av effekten av histamin at polymorfismen av det kliniske bildet av allergi, inkludert legemiddelindusert.

Overdreven akkumulering av histamin i vev og væsker er beskrevet under forskjellige kliniske forhold:

  1. Allergiske tilstander (atopisk bronkialastma, urtikaria, allergisk dermatitt, Quinckes ødem, allergisk rhinosinusitt, høysnue, medikamentallergi, matallergi) hos pasienter med medikamentallergi; nivået av histamin i blodet kan stige til 10 μmol / l;
  2. Kronisk myeloid leukemi, hvis typiske manifestasjon er eosinofil-basofil tilknytning; nivået av histamin i blodet kan stige til svært høye verdier - opp til 1 mg / l;
  3. Malignt mastocytom;
  4. Leddgikt;
  5. Hjerteinfarkt (i de første 3-6 dagene);
  6. Leverskade (hepatitt, skrumplever), der en økning i innholdet av histamin kan være assosiert med forekomst av magesår og duodenalsår;
  7. Toksisitet av gravide kvinner.

De mange systemiske og lokale effektene av histamin er ikke fullstendig undersøkt, de er underutnyttet i klinisk praksis og krever systematisering. Histamin er en universell regulator av nesten alle viktige prosesser i kroppen, siden den fungerer som:

  • sentral nevrotransmitter;
  • adaptogen, vasoregulator;
  • biologisk aktiv substans av betennelse;
  • deltaker i embryogenese og hematopoiesis;
  • immunregulator og middel for allergiske reaksjoner;
  • aktivator for sekresjon av fordøyelses- og utskillelseskjertlene;
  • hjerteinotrop og kronotrop.

Hva er årsaken til en så universell systemisk forskjellig effekt av histamin? Først og fremst skyldes det binding av histamin til forskjellige typer spesifikke reseptorer: med H1, H2, H3- eller H4-, som derfor er aktivert. Imidlertid er medisinsk kunnskap om prosessene for histaminvalg av reseptoren for binding og den foretrukne lokaliseringen av en slik effekt fortsatt praktisk talt fraværende, og de tilgjengelige vitenskapelige fakta om reseptorapparatet for histamins virkning krever systematisering..

Studien av reseptorer begynte aktivt bare fra 40-tallet i det siste tjuende århundre, da selektiviteten til virkningen av nysyntetiserte antihistaminer ble oppdaget, som enten bare undertrykte sammentrekningen av viscerale muskler forårsaket av histamin i cellene, eller isolert påvirket histaminindusert syreproduksjon, avslapping av livmoren eller hjertestimulering.... Arbeidet til den britiske farmakologen Heinz Otto Shild (1906-1984) og den skotske forskeren James Whyte Black (1924-2010), som mottok Nobelprisen i 1988 for oppdagelsen av H2-reseptorer og syntesen av deres blokkerer, var av stor betydning for studiet av funksjonen til forskjellige reseptorer. cimetidin. I 1987 ble H3-reseptorer beskrevet, og i begynnelsen av dette århundret - H4-reseptorer, hvis funksjoner ennå ikke er fullstendig etablert..

Så i dag er fire typer reseptorer blitt beskrevet, hvis tilstedeværelse i forskjellige mengder på forskjellige celler og forårsaker den systemiske universelle effekten av histamin som en universell regulator for alle vitale prosesser.

Histaminreseptorer av alle typer celler, som adrenerge reseptorer, tilhører cellulære reseptorer assosiert med G-proteiner (G-proteinkoblede reseptorer - GPCRer). Takket være den nyeste teknologien har det vist seg bevis for at H1-, H2-, H3- og sannsynligvis og H4-reseptorene i GPC-familien selv er aktive strukturer og har den såkalte konstitutive (spontane) reseptoraktiviteten, uavhengig av tilstedeværelsen av en festet aktivator (histamin) eller blokkeringen hans. Det vil si at de selv konstant spiller en aktiv regulatorisk rolle i intracellulære prosesser og forbindelsene mellom disse cellene og de rundt dem. Langt den mest studerte er H1- og H2-reseptorene.

H1-reseptorer er kodet på kromosom 3 og er assosiert med Gq / 11-proteinet. Stimulering av dem med histamin fører til en økning i cellefunksjoner på grunn av en økning i nivået av syklisk guaninmonofosfat og aktivering av fosfolipaser A2, D, C og transkripsjonsnuklear faktor kB (NF-kB). Et betydelig antall H1-reseptorer er funnet på glatte muskler i bronkiene, tarmene, arteriene, venene, kapillærene, kardiomyocytter og nerveceller i sentralnervesystemet. Klinisk registreres deres stimulering når en betydelig mengde histamin dukker opp i blodet og manifesterer seg som bronkospasme, økt vaskulær permeabilitet for plasma (ødem) og kløe. Aktivering av H1-reseptorer lokalisert på hjerteinfarkter bremser AV-ledning.

Karakterisering av reseptorer og effekten av deres stimulering

H1 reseptor

Foretrukket lokalisering: glatte muskler i bronkiene, tarmene, arteriene, venene, kapillærene, hjertet, CNS-nerveceller.

Virkningsmekanisme: aktivering av fosfolipaser A2, D, C, transkripsjonsnuklear faktor kB og en økning i nivået av syklisk guaninmonofosfat.

Stimulerende effekt: bronkospasme, økt vaskulær permeabilitet i plasma, kløe i huden.

H2-reseptor

Foretrukket lokalisering: parietale celler i mageslimhinnen, glatte muskler i arteriene, nerveceller i sentralnervesystemet, myokardiale celler, myometrium, mastceller, basofiler og nøytrofile leukocytter, T-lymfocytter, adipocytter.

Handlingsmekanisme: øke nivået av syklisk adenosinmonofosfat, hemming av cellegift av blodceller og frigjøring av enzymer fra dem, inkludert histamin.

Stimulerende effekt: økt utskillelse av saltsyre i parietale celler i magen og utskillelse i luftveiene.

H3-reseptor

Foretrukket lokalisering: nevroner i sentralnervesystemet, presynaptiske terminaler av nerveender; celler i SS, fordøyelsessystemet, luftveiene.

Virkningsmekanisme: aktivering av H3-reseptorer ledsages av modulering av syntesen og frigjøringen av dopamin, acetylkolin, aminosmørsyre, glutamat.

Stimulerende effekt: noen av dem modulerer frigjøringen av sin egen histamin (P3-autoreseptorer).

James Black's oppdagelse av strukturen til H2-reseptorer og syntesen av blokkere av disse var basert på ideen om forholdet mellom gastrin og histamin. Begge er kraftige stimulanter for syreproduksjon, og begge syntetiseres i mageslimhinnen. Nok en F.C. Macintosh i 1938 antydet at det er histamin som er den ultimate stimulanten for magesekresjon under irritasjon av vagusnerven, og C.F. Code (1965), E. Rosengren og G.S. Kahlson (1972) utvidet denne ideen til gastrin. I 1964 ble J. Black overbevist om at histamin har sine egne reseptorer for å påvirke magesekresjon, og derfor er det mulig å finne og syntetisere en ny type kjemiske stoffer - selektive histaminantagonister. I 1972 syntetiserte han burimamid, den første H2-reseptorantagonisten, som i et eksperiment ikke handlet på histaminindusert vasodilatasjon, men hos friske frivillige førte dette til hudutslett og konjunktival vasodilatasjon, det vil si at det binder seg til begge typer reseptorer, noe som kom som en overraskelse for forskere..

H2-reseptorer av histamin er assosiert med Gs-proteinet, som hovedsakelig ligger på parietalcellene i mageslimhinnen, nevroner i sentralnervesystemet, på muskelcellene i arteriene, hjertet, myometrium, fettvev, mastceller, basofile og nøytrofile leukocytter, T-lymfocytter. Aktivering av histamin er ledsaget av en økning i nivået av syklisk adenosinmonofosfat i cellen, forårsaker en økning i den sekretoriske aktiviteten til celler, deres cellegift og frigjøring av biologisk aktive stoffer, inkludert histamin i seg selv, som utløser en kaskade av aktivering av andre reseptorer..

Klinisk manifesteres aktivering av histamin H2-reseptorer ved en økning i utskillelsen av saltsyre i parietale celler i magesekken og slimhinnesekresjonen - i barkcellene i bronkiene ved intensivering av cellegift av nøytrofile og basofile og produksjon av biologisk aktive stoffer-regulatorer. I tillegg er histamin H2-reseptorene involvert i reguleringen av frigjøringen av nitrogenoksid av det vaskulære endotel, det vil si i prosessene med vasodilatasjon / innsnevring. Aktivering av disse reseptorene på kardiomyocytter forårsaker en økning i hjertefrekvensen. Det er viktig at H2-histaminreseptorer i hjerteceller har mange fellestrekk med adrenerge reseptorer, som også er relatert til GPCR, derfor stimulerer deres stimulering positive inotrope og kronotrope effekter, i likhet med resultatet av aktivering av adrenerge reseptorer..

H3-reseptorer er assosiert med Gi-proteinet. I motsetning til H2-reseptorer skyldes hovedmekanismen for deres virkning ikke stimulering, men hemming av produksjonen av syklisk adenosinmonofosfat. H3-reseptorer er hovedsakelig lokalisert på nerveceller i sentralnervesystemet, spesielt i den bakre hypothalamus, i de presynaptiske terminalene i nerveender, der aktivering av dem reduserer eller begrenser først og fremst overdreven adrenerg påvirkning, så vel som deres egen histaminaktivering..

Også et betydelig antall histamin H3-reseptorer er lokalisert på cellene i CC-systemet (påvirker reguleringen av vaskulær tone), øvre luftveier (hvor det har en betennelsesdempende effekt), fordøyelsessystemet (der det motsatt hemmer utskillelsen av saltsyre i parietalcellen). Det vil si at effekten av stimulering av H3-reseptorer er overveiende motsatt av virkningene av aktivering av H1- og H2-reseptorer. Noen av H3-reseptorene modulerer frigjøringen av sin egen histamin (P3 autoreseptorer).

Dermed ledsages aktivering av H3-reseptorer av: hemming av frigjøring av histamin; modulering av syntesen eller frigjøringen av andre mediatorer i sentralnervesystemet (dopamin, acetylkolin, aminosmørsyre, glutamin, serotonin, noradrenalin); regulering av tonen i det sympatiske nervesystemet.

H3-reseptorer i hjerteinfarkt og blodkar er av stor fysiologisk klinisk betydning. Det er vist at aktiverte H3-reseptorer på nerveender i hjerteinfarkt reduserer produksjonen av noradrenalin i iskemiske områder og dermed kan forhindre utvikling av reperfusjonsarytmier. H3-reseptorer av endotelceller er også involvert i frigjøringen av nitrogenoksid, som er en kraftig vasodilatator.

H4 reseptor

H4-reseptorer for histamin er mindre studert, selv om de ligner mest på H3-reseptorer og også er assosiert med Gi-proteinet, derfor har de vanlige aktivatorer (histamin) og blokkerere. H4-reseptorer finnes på mange forskjellige celler i kroppen, spesielt i tarmen, milten, thymus, men de fleste av dem er fremherskende på hematopoietiske celler - immunkompetente T-lymfocytter, eosinofiler, nøytrofiler - som formidler deres cellegift. Virkningsmekanismene deres fortsetter å bli studert, selv om det er kjent at de hovedsakelig påvirker gjennom endringer i det intracellulære kalsiuminnholdet. H4-reseptorer, sammen med H2-reseptorer, er involvert i produksjonen av interleukin-16 av lymfocytter, hvis frigjøring fører til vedvarende aseptisk betennelse. Derfor betraktes nå H4-reseptorer for histamin som terapeutiske mål for en rekke inflammatoriske, revmatiske og allergiske sykdommer..

De viktigste virkningsmekanismene til histamin medieres ved aktivering av fire forskjellige typer reseptorer (H1, H2, H3, H4), som virker ved å endre den intracellulære konsentrasjonen av kalsiumioner, proteinkinase C, fosfolipaser A, C, D, syklisk guaninmonofosfat eller adenosinmonofosfat, som forårsaker aktivering eller undertrykkelse av hoved cellefunksjoner. Valget av typen histaminreseptorer avhenger i stor grad av mengden fri histamin, og de signifikante fysiologiske eller kliniske effektene avhenger av tettheten og den dominerende lokaliseringen av en eller annen type reseptor på celleoverflaten. Kunnskap og forståelse av virkningsmekanismene til histamin i forbindelse med reseptorer åpner for nye perspektiver for rasjonell farmakoterapi av mange sykdommer.

Oppsummering av alt det ovennevnte er histamin et stoff som spiller en nøkkelrolle i kroppens viktigste funksjoner..


Publikasjoner Om Årsakene Til Allergi